Neues aus Leverkusen
hemoTICKER 1/24
Damoctocog alfa pegol (BAY 94-9027/Jivi®) wurde im Jahr 2020 in Kanada eingeführt. Doch gibt es bislang keine Studiendaten aus der klinischen Praxis zu Patienten, die von einem früheren Faktor VIII Produkt auf Jivi® wechselten. Die retrospektive monozentrische Beobachtungsstudie von Davide Matino et al. bewertete im Rahmen eines Intra-Patienten-Vergleichs Pharmakokinetik und klinische Ergebnisse von Patienten, die seit ≥9 Monaten vor Studieneinschluss eine Prophylaxe mit dem Standard-Halbwertszeit (SHL)-Produkt Octocog alfa (Kovaltry®) erhalten hatten und auf Damoctocog alfa pegol, ein Präparat mit verlängerter Halbwertszeit (Extended-Half-Life, EHL), wechselten. Die eingeschlossenen Patienten waren ≥12 Jahre alt und hatten eine schwere oder moderate Hämophilie A (FVIII:C ≤ 0,03 IE/ml).
Die beiden Studien-Medikamente im Überblick
- Bei Jivi® (Damoctocog alfa pegol) handelt es um ein PEGyliertes rekombinantes Faktor-VIII (rFVIII)-Produkt mit verlängerter Halbwertszeit zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A im Alter von ≥12 Jahren.[1]
- Kovaltry® (Octocog alfa) ist ein humaner rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII mit Standard-Halbwertszeit, der in allen Altersgruppen zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A eingesetzt wird.[2]
Bezüglich der Methodik wurden 1-mal vor der Injektion und ≥2-mal nach der Injektion entnommene Blutproben mit einem einstufigen Assay gemessen, um die pharmakokinetischen Parameter einschließlich der Fläche unter der Kurve (AUC, primärer Endpunkt) zu bestimmen. Der sekundäre Endpunkt war die wöchentliche Zeit oberhalb der kritischen Schwellenwerte (1, 3, 5, 10 und 15 IE/dl).
Key Statement
Bei Patienten, deren Lebensqualität und Blutungskontrolle unter Kovaltry® bereits gut erhalten waren, wurde nach dem Wechsel auf Jivi® eine Verbesserung der klinischen Ergebnisse beobachtet, die mit einer gleichzeitigen Verbesserung der Pharmakokinetik einherging.
Insgesamt liefert die Studie Evidenz aus dem klinischen Praxisalltag: Patienten mit schwerer Hämophilie A, die von einem mit Produkt mit Standardhalbwertzeit (SHL) wie Kovaltry® auf Jivi® wechseln, profitieren von dieser Umstellung.
Pharmakokinetische Bewertung
Die pharmakokinetische Bewertung schloss 25 Patienten ein, die zum Zeitpunkt der pharmakokinetischen Untersuchung für Octocog alfa und Damoctocog alfa pegol im Median (Min-Max) 31,0 (10,0-59,0) bzw. 33,0 (14,0-60,0) Jahre alt waren. Die Pharmakokinetik der Umstellungspatienten verbesserte sich auf Studienkohorten-Ebene – ein Ergebnis, das durch einen signifikanten Anstieg der terminalen Halbwertszeit und der Dosis-normalisierten AUC belegt wird (Tabelle 1 (Matino et al.)). Dies resultierte zudem in einer längeren Zeitdauer oberhalb der kritischen Schwellenwerte (1-15 IE/dl) für Jivi®– Daten hierzu lagen von 18 Patienten vor (Tabelle 2).
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Schwellenwert | Kovaltry® (n=18) | Jivi® (n=18) | p-Wert* |
15 IE/dl | 36,8 [31,6–47,1] | 51,1 [45,7–58,9] | <0,001 |
10 IE/dl | 45,9 [38,2–56,9] | 63,4 [55,4–73,6] | <0,0001 |
5 IE/dl | 61,5 [50,1–74,5] | 80,6 [71,9–91,7] | <0,0001 |
3 IE/dl | 72,7 [59,6–83,6] | 89,0 [84,3–97,1] | <0,0001 |
1 IE/dl | 90,9 [81,8–97,4] | 99,5 [95,2–100,0] | <0,0001 |
Tabelle 2: Wöchentliche Zeitdauer über den kritischen Schwellenwerten. *T-Test für gepaarte Stichproben. | |||
Die individuellen pharmakokinetischen Ergebnisse zeigten bei allen Patienten – außer einem – eine Verbesserung der Dosis-normalisierten AUC nach dem Wechsel auf Jivi®. Es ist bemerkenswert, schreiben die Studienautoren, dass dieser Patient die beste Dosis-normalisierte AUC vor der Umstellung aufwies (mit einer ungewöhnlich guten Halbwertszeit von ∼33 h), und dass in jedem Fall dafür entschieden wurde, bei der Prophylaxe mit Jivi® zu bleiben.
Klinische Ergebnisse
In die Analyse zu den klinischen Ergebnissen wurden 18 Patienten aufgenommen: Die medianen (Quartil [Q]1; Q3) annualisierten und die mittleren (SD) Blutungsraten (ABRs) lagen während der Therapie mit Octocog alfa bei 1,33 (0,00; 2,67) und 3,26 (8,02) sowie unter Damoctocog alfa pegol bei 0,67 (0,00; 1,33) und 1,78 (3,74). Jeder zweite mit einer Damoctocog alfa pegol-Prophylaxe behandelte Patient (n= 9; 50,0 %) berichtete keine Blutungen, während dies unter Octocog alfa bei 38,9 % (n=7) der Fall war. Der mediane (Q1; Q3) dokumentierte annualisierte FVIII-Verbrauch betrug bei Damoctocog alfa pegol 3.819,6 (2.980,90, 4.564,75) und bei Octocog alfa 4.348,7 (3.768,97, 5.156,45) IE/kg/Jahr.
Daten zur Lebensqualität
Daten zur Lebensqualität waren für 13 Patienten verfügbar. Es zeigte sich, dass die gute Lebensqualität der Patienten unter Octocog alfa auch nach dem Umstieg auf Damoctocog alfa pegol aufrechterhalten werden konnte:
- Mediane [Q1; Q3] Differenz im Patient Reported Outcomes, Burdens and Experiences [PROBE]-Score: 0,00 [-0,09; 0,05].
- Mediane [Q1; Q3] Differenz des selbst eingeschätzten gesundheitsbezogenen Lebensqualität [EQ-5D-5L]-Gesamt-Scores: 0,00 (-0,06; 0,00).
- Mediane [Q1; Q3] Differenz in der visuellen Analogskala [VAS] zum subjektiven Schmerzempfinden: 1,00 [-3,00; 2,00], maximal mögliche Punktzahl: 100.
„Für mich haben die Ergebnisse dieser Studie meine Erfahrungen aus dem klinischen Alltag bestätigt: Diese zeigen, dass es bei den meisten Patienten nach Umstellung von einem SHL-FVIII-Produkt auf ein EHL-FVIII-Produkt [z.B. Damoctocog alfa pegol (BAY 94–9027/Jivi®] zu einer Verbesserung der Pharmakokinetik kommt – mit höheren Talspiegeln, bzw. der Möglichkeit der Verlängerung der Spritzintervalle, bei gleichzeitig hoher Patientenzufriedenheit. Insofern lohnt sich hier die Initiative, Patienten über eine mögliche Umstellungsmöglichkeit umfassend zu informieren“, bewertet Dr. Georg Goldmann (Bonn) die Studiendaten abschließend.
Matino D, Germini F, Chan AKC, Decker K, Iserman E, Chelle P, Edginton AN, Oladoyinbo O, Trinari E, Keepanasseril A, Iorio A. Canadian clinical experience on switching from standard half-life recombinant factor VIII (rFVIII), octocog alfa, to extended half-life rFVIII, damoctocog alfa pegol, in persons with haemophilia A ≥ 12 years followed in a Comprehensive Hemophilia Care Program in Canada. Haemophilia. 2024 Mar;30(2):345-354. doi: 10.1111/hae.14960.
Weitere Quellen:
- Fachinformation Jivi®, Juni 2023.
- Fachinformation Kovaltry®, Juni 2023.
Pål André Holme et al. berichten die finalen Ergebnisse einer offenen, interventionellen, multizentrischen, einarmigen Post-Marketing Phase-IV-Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Prophylaxe-Therapie mit Damoctocog alfa pegol (BAY 94-9027/Jivi®). Zuvor mit FVIII-Präparat behandelte Patienten mit schwerer Hämophilie-A im Alter von ≥18 Jahren erhielten Damoctocog alfa pegol für ≥100 Expositionstage (EDs). Die Anfangsdosis betrug 45 IE/kg alle 5 Tage (E5D), (empfohlen) oder 40 IE/kg zwei-mal wöchentlich. Bei Kontrollbesuch 3 bestand die Möglichkeit, die Dosis oder Injektionshäufigkeit anzupassen. Primärer Endpunkt war die Entwicklung eines FVIII-Inhibitors (Titer ≥0,6 Bethesda-Einheiten). Sekundäre Endpunkte umfassten die Entwicklung von Anti-Polyethylenglykol (PEG)-Antikörpern, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (AEs) und die annualisierte Blutungsrate (ABR).
Key Statement
Eine individualisierte Prophylaxe mit Jivi® ist wirksam und gut verträglich, ohne dass Bedenken hinsichtlich der Immunogenität bestehen. Außerdem verbesserten sich die Prä-Studien (unter Prophylaxe) ABRs nach Umstellung auf die Prophylaxe mit Jivi®. Die Ergebnisse betätigen das günstige Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Jivi®.
Die Ergebnisse
Insgesamt schloss die Studie 36 Patienten ein – davon wurden 32 Patienten mit Jivi® (Sicherheitspopulation) behandelt, 27 beendeten die Studie. Insgesamt 30 Patienten erhielten ≥1 Jivi®-Injektionen und hatten Daten des elektronische Patiententagebuchs für ≥3 Monate. Diese 30 Patienten wurden in die modified Intention-To-Treat (mITT)-Population aufgenommen.
Vor Einschluss in die Studie waren die Patienten ≥150 EDs unter regelmäßiger Prophylaxe (alle zwei Tage: n = 8; 26,7 %; 3-mal pro Woche: n = 10; 33,3 %, zwei-mal pro Woche (n = 9; 30,0 %; oder alle drei Tage: n = 3; 10,0 %). Zu Studienbeginn erhielten 3 (10,0 %) Patienten 2-mal pro Woche eine Damoctocog alfa pegol-Prophylaxe und 27 (90,0 %) eine E5D-Prophylaxe. Bei Kontrollbesuch 3 bekamen insgesamt 9 (30,0 %) Patienten eine 2-mal wöchentliche, 10 (33,3 %) eine E5D- und 11 (36,7 %) Patienten eine E7D-Prophylaxe. Die meisten Patienten blieben bis zum Ende der Studie bei dem Therapie-Regime, das ihnen bei Visite 3 zugewiesen wurde.
Sicherheit (n=32)
Kein Patient entwickelte während der Studie FVIII-Inhibitoren. 3 Patienten (9,4 %) zeigten bei der vorletzten Kontrolluntersuchung Anti-Drug-Antikörper. Alle 3 dieser Patienten wurden vorübergehend positiv auf Anti-PEG Antikörper mit sehr niedrigem Titer getestet – davon wurde einer auch vorübergehend positiv auf Anti-Damoctocog alfa pegol Antikörper mit niedrigem Titer getestet. Die Anti-PEG Antikörper hatten keine neutralisierende Aktivität, keiner gehörte der Immunglobulin M (IgM)-Klasse an und kein Antikörper zeigte klinische Auswirkungen. Zudem wurde kein Patient am Ende der Studie positiv auf Anti-Drug Antikörper getestet.
Drei Patienten berichteten leichte oder mittelschwere Studienmedikament-bezogene unerwünschte Ereignisse. Zwei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Studienmedikament-bezogenen unerwünschten Ereignissen ab (Hautwunde im rechten Arm bzw. einer Überempfindlichkeitsreaktion). Todesfälle gab es keine.
Wirksamkeit (n=30)
Von Studienbeginn- bis Studienende lag der Median (Q1; Q3) der Gesamt-ABRs, der Gelenk-ABRs und der spontanen ABRs (n=30) entsprechend bei 1,8 (0,7; 5,9), 0,3 (0,0; 2,7) bzw. 1,4 (0,0; 3,0). Dagegen fiel auf, dass vor dem Wechsel auf Jivi® ein medianer (Q1; Q3) ABR-Wert von 3,0 (0,0-9,0) berichtet wurde (verfügbare Daten von 29 Patienten) – obwohl die Patienten eine Prophylaxe erhielten. Die Studienautoren diskutieren diesen Aspekt im Kontext eines späten Therapie-Beginns: Denn die meisten Patienten (80,0 %) hatten zunächst eine On-Demand-Behandlung erhalten und waren bei Start der Prophylaxe bereits im Durchschnitt 30,5 Jahre alt. Diese Daten deuten darauf hin, dass viele Patienten der mITT-Population erst spät mit der Prophylaxe (tertiäre Prophylaxe) begannen, was auf einen mittelschweren Blutungsphänotyp in jungen Jahren hinweist. Der mediane (Q1; Q3) Prä-Studien ABR-Wert von 3,0 (0,0-9,0) – trotz Prophylaxe – legt nahe, so die Studienautoren, dass sich dieser mittelschwere Blutungsphänotyp verschlechtert hat, was eine tertiäre Prophylaxe notwendig machte. Doch gilt es zu bedenken, reflektieren die Autoren weiter, dass die ABR vor Einschluss in die Studie retrospektiv anhand von Krankenakten erhoben wurde, was möglicherweise zu einer Unterschätzung der Blutungsrate geführt haben könnte. Dagegen erfolgte die Erfassung der ABRs im Studienzeitraum prospektiv mittels eines elektronischen Patiententagebuchs. Die Prophylaxe mit Jivi® war, betonen die Autoren, trotz dieser ungünstigen Behandlungshistorie wirksam: Die ABR blieb niedrig. Zudem berichtete ein großer Anteil an Patienten unter Jivi® keine Blutungsereignisse (Abbildung 1).
Abbildung 1: Anteil der Patienten ohne Blutungen (%).
Holme PA, Poulsen LH, Tueckmantel C, Maas Enriquez M, Alvarez Román MT, De Cristofaro R. Safety and efficacy of damoctocog alfa pegol prophylaxis in patients with severe haemophilia A: Results of an interventional, post-marketing study. Haemophilia. 2024 Mar;30(2):388-394. doi: 10.1111/hae.14930. Epub 2024 Jan 16. PMID: 38229269.
„Faktor.Leben. 30 Jahre gemeinsam für ein besseres Leben mit Hämophilie“ gehört zu den von Bayer initiierten Förderprogrammen – einem Unternehmen, das sich seit 30 Jahren mit und für die Hämophilie-Gemeinschaft engagiert. Das Ziel von „Faktor.Leben. 30 Jahre gemeinsam für ein besseres Leben mit Hämophilie“: Ideen und Projekte zur Förderung von innovativen und multidisziplinären Therapiekonzepten bei Hämophilie A-Patienten zu würdigen und sichtbar zu machen. Im Jahr 2024 unterstützt Bayer im Rahmen des Jubiläumspendenprogramms vier Projekte und Maßnahmen mit insgesamt 100.000 Euro.
An welche Projekte die Spenden vergeben wurden, traf ein unabhängiger wissenschaftlicher Beirat, bestehend aus fünf Experten. Nachdem Bayer die Bewerbungen erhalten hatte, wurden diese zunächst komplett verblindet. Mit Hilfe eines Bewerbungsformulars wurde anhand vorab benannten Kriterien (Relevanz und Aktualität, Multidisziplinarität im Bereich der Hämophilie A, Wissenschaftliche Qualität, Methodik der Umsetzung, Vorbildcharakter und Innovation, Nachhaltigkeit) auf einer Skala von 1 bis zu 5 Punkten bewertet und dann gleichwertig gewichtet. Die Stimmen von Beiratsmitgliedern, die einen potenziellen Interessenkonflikt bei einzelnen Projekten offengelegt haben, wurden nicht berücksichtigt.
Vorsitzender des Beirats, Dr. med. Hans-Hermann Brackmann, Bonn, reflektiert:
„Die Gewinner haben uns mit ihren innovativen und multidisziplinären Konzepten überzeugt. An der Vielzahl der eingereichten Anträge sehen wir zum einen ein großes Interesse, aber auch den Bedarf entsprechender Unterstützung, um innovative Therapiekonzepte auch weiterhin in den Mittelpunkt der Hämophilie-Behandlung zu stellen.“
Dr. Brackmann hat an vielen Meilensteinen in der Hämophilie-Therapie mitgewirkt. Als Beispiele seien zwei herausgegriffen: Die erstmalige Therapie eines Patienten im Jahr 1988 mit dem neu entwickelten, rekombinanten Gerinnungspräparat von Bayer, Kogenate – ein Medikament, mit dem es gelang, Virusinfektionen durch Blutprodukte zu vermeiden. Die Einführung des „Bonn-Malmö-Protokolls“ zur Behandlung erworbener Hämophilien im Jahr 1992, gemeinsam mit Ehefrau Dr. Zeitler.
Außerdem an Bord des Beirats:
- PD Dr. Björn Habermann, der in Frankfurt a. M. niedergelassene Facharzt für Orthopädie und Unfallchirurgie mit zahlreichen Zusatzbezeichnungen. Er betreut seit über 20 Jahren Patienten mit Gerinnungsstörungen und ist vielfältig engagiert – unter anderem diskutiert er im Podcast „halimeh & habermann“ wöchentlich über Themenfelder zur Gerinnung.
- Dr. med. Kai Severin, Facharzt für Innere Medizin und Hämatologie mit dem Schwerpunkt Hämostaseologie in Köln. Er betreut seit vielen Jahren Patienten mit Hämophilie A und baut in Kooperation mit Prof. Dr. Ralf Karger wieder ein eigenes Hämophilie Zentrum am Institut für Blutgerinnungsstörungen auf. Zudem ist die Thematik Psychotherapie eines seiner besonderen Anliegen.
- Georg Menzel, Vater von zwei Söhnen mit Hämophilie. Seit einigen Jahren engagiert er sich ehrenamtlich in der Deutschen Hämophilie Gesellschaft (DHG) und initiiert mit seiner Frau Veranstaltungen sowie Gesprächsrunden für betroffene Familien in Hessen.
- Christian Schepperle, Hämophilie-Patient, vielfältig engagiert und seit 2016 hauptamtlicher Geschäftsführer sowie ehrenamtlicher Schriftführer der Patientenorganisation Interessengemeinschaft Hämophiler e.V. (IGH).
Das sind die geförderten Projekte:
- Fibrinolyse als Spieler der Balance in der Hämostase bei Hämophilie – PD Dr. med. Karina Althaus, Universitätsklinikum Tübingen
- Immunologische Anpassung bei Patienten mit Hämophilie durch Sport – PD Dr. Andreas Strauß, Universitätsklinikum Bonn
- Einflüsse unterschiedlicher Behandlungsmodalitäten auf die Gelenkgesundheit und die Gesamtmobilität bei Patienten mit schwerer Hämophilie A und B – PD Dr. Susan Halimeh, Gerinnungszentrum Rhein-Ruhr Duisburg und die Deutsche Bluthilfe e. V.
- Chronische Synovitis als Schlüssel zur Gelenkgesundheit bei Hämophilie – Prof. Dr. Johannes Oldenburg, Universitätsklinikum Bonn
