Kongress-News
hemoTICKER 1/2022
Highlights des Redaktionsteams
Das waren die Favoriten von Sonja Alesci (Bad Homburg)
Dr. Sonja Alesci,
IMD Gerinnungszentrum Hochtaunus am Gesundheitscampus Bad Homburg
Hämophilie-Patienten zeigen oftmals einen pro-inflammatorischen Zustand, der sich in aktivierten Immunzellen und einer Akute-Phase-Reaktion manifestiert. Eine Hypothese geht davon aus, dass die Wundheilung bei Hämophilie aufgrund dieses pro-inflammatorischen Zustands dereguliert ist. Die vorliegende Studie prüfte nun, ob die anhaltende Akute-Phase-Reaktion bei Hämophilie auf akute Blutungsereignisse zurückgeführt werden kann.
Die Daten zeigten, dass Zytokin Interleukin-6 (IL-6) bei Hämophilie-Patienten erhöht ist – eine Beobachtung, die von den Studienautoren auf vorangehende Blutungsereignisse zurückgeführt werden konnte. Insgesamt legen die Erkenntnisse nahe, dass IL-6 ein diagnostischer Marker für Blutungen bei Hämophilie-Patienten ist.
Zur Hypothesentestung hatte die Arbeitsgruppe transgenen Hämophilie-A-Mäusen eine Nadelstichverletzung im Kniegelenk zugefügt und Gelenkgewebe sowie EDTA-Blut 1, 7 und 28 Tage nach der Nadelstichverletzung entnommen. Zur Beurteilung der Entzündungsreaktion bei Hämophilie-Patienten dienten Blutproben von 59 erwachsenen Patienten mit meist schwerer Hämophilie A und B sowie Blutproben einer Kontrollgruppe, bestehend aus 54 männlichen Blutspendern.
Die Knie-Punktion hatte ein rund über zwei Wochen persistierendes massives Hämatom zur Folge. Die histologische Untersuchung der punktierten Gelenke zeigte an den Tagen 1 und 7 nach der Verletzung große Mengen an Blut – die an Tag 28 in Hämosiderinablagerungen, fibröse Hyperplasie und Erosionen an Knorpel und Knochen übergingen. Gleichzeitig erhöhte sich IL-6 im Blut der Hämophilie-Mäuse deutlich an Tag 1 um das 12-fache, an Tag 7 um das 150-fache und sank an Tag 28 um den Faktor 2,5 im Unterschied zu Mäusen mit einem normalen Gerinnungssystem. Der Tumor-Nekrose-Faktor-α blieb dagegen unverändert.
Dass IL-6 als Marker für Blutungen bei Hämophilie bedeutend ist, konnte anhand der vorliegenden Patienten-Kohorte erneut bestätigt werden: IL-6 erhöhte sich signifikant im Plasma der Patienten, während gleichzeitig das C-reaktive Protein (CRP) ebenso stark anstieg. IL-6 und CRP blieben auch nach Stratifizierung in Bezug auf Körpergewicht und Alter erhöht und erreichten ihren Höhepunkt in einer Patientensubgruppe mit Blutungsereignissen im vorherigen Monat. In Längsschnittmessungen bei ausgewählten Patienten wurde ein deutlicher Anstieg von IL-6 in Verbindung mit akuten Blutungsereignissen beobachtet, der sich nach Abschluss der Wundheilung wieder verringerte.
Die Arbeitsgruppe um Knowles und Pilch untersuchte die Hypothese, dass die verminderte Wundheilung in Patienten mit Hämophilie auch durch einen pro-inflammatorischen Status verursacht wird. Wie das Team zeigte, sind die Interleukin-6 Spiegel bei den Patienten erhöht und können als Marker für Blutungen verwendet werden. Dies ist ein interessanter Ansatz, den es sich lohnt, weiterzuverfolgen. In Kombination mit Anamnese, Sonographie und Blutentnahme kann sich der Behandler ein zuverlässiges Bild von der „Blutungsaktivität“ machen, so lautet das Fazit von Dr. Sonja Alesci (Bad-Homburg).
Literatur:
L. M. Knowles, C. Wolter, L. Beyer, M. D. Menger, M. W. Laschke, U. Grün, H. Eichler, J. Pilch. T06-P12 Interleukin 6 as a Marker of Bleeding in Hemophilia (#110), 66. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V. (GTH), 1.-4. März 2022 in Leipzig (Hybrid). Poster Session P-02-T06; 3. März
Anders als Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Hämophilie A werden Patienten mit milder Erkrankung in vielen Fällen erst mit Verzögerung diagnostiziert und therapiert – ein Aspekt, der möglicherweise mit einer Unterrepräsentation der klinischen (v. a. mit Blick auf kardiovaskuläre Probleme und Gelenkblutungen) und psychologischen Folgen der milden Hämophilie A assoziiert ist.
Eine Querschnittserhebung an 10 deutschen Hämophilie-Zentren zeigte in einer Zwischenauswertung, dass eine milde Hämophilie A sowohl die klinischen als auch die Patient-Reported-Outcomes erheblich beeinflusst. Es fiel auf, dass der berichtete Gesundheitszustand bei den Patienten aller Hämophilie-Schweregrade vergleichbar war. Das Ergebnis deutet darauf hin: Die Belastung von Patienten mit milder Hämophilie wird möglicherweise unterschätzt.
25 Patienten mit milder Hämophilie A und einem Durchschnittsalter von 58 Jahren (18 Patienten ≤ 64; 7 Patienten ≥ 65) und 91 mit einer mittelschweren/schweren Erkrankung (Durchschnittsalter Alter 55 Jahre; 70 davon ≤ 64; 21 ≥ 65 Jahre) wurden eingeschlossen. Der Body-Mass-Index (BMI) lag entsprechend bei 26,3 vs. 28,6 kg/m2. Erfasst wurden die Patientendaten mittels zweier Fragebögen – Teil A: klinische Endpunkte (hier erfolgte das Ausfüllen zusammen mit dem behandelnden Arzt oder der Ärztin) und Teil B: Patient-Reported-Outcomes zum allgemeinen Gesundheitsstatus, Gelenkschmerzen und sportlicher Aktivität.
Abbildung 1 zeigt die Komorbiditäten in Prozent der Patienten mit milder vs. mittelschwerer/schwerer Hämophilie A.
Abbildung 1: Die Prävalenz (%) von Komorbiditäten bei Patienten mit milder und mittelschwerer/schwerer Hämophilie A.
Auf einer Skala von 1 „sehr gut“ bis 5 „sehr schlecht“ bewerteten die Patienten mit milder Hämophilie ihren aktuellen Gesundheitszustand mit durchschnittlich 2,1. Der Durchschnittswert war bei den Patienten mit mittelschwerer/schwerer Hämophilie bei 2,6. In beiden Gruppen gaben die Patienten an, dass sie an rund 20 Tagen (leichte HA: 19,6 vs. schwere HA: 19,1) während der letzten 12 Monate aufgrund einer Erkrankung ihre alltäglichen Aufgaben nicht erledigen konnten.
Die Erhebung wird mit dem Ziel fortgesetzt, weitere Daten zu den klinischen und Patient-Reported-Outcomes zu gewinnen, insbesondere für milde HA. In einem weiteren Schritt sollen die Ergebnisse mit der Allgemeinbevölkerung (Deutsche Gesundheitsbefragung und – Untersuchung für Erwachsene DEGS 1) verglichen werden.
Die Arbeitsgruppe beschäftigte sich, wie Dr. Sonja Alesci (Bad-Homburg) darlegt, mit Hilfe von zwei Fragebögen insbesondere mit den kardiovaskulären Risikofaktoren und Gelenkblutungen bei erwachsenen Patienten mit Hämophilie A. „Die Krankheitslast der Patienten mit milder Hämophilie A und B liegt auch mir besonders am Herzen“, führt sie aus. Derzeit werden Daten zur Versorgungsrealität dieser Patientengruppe gesammelt, von denen sie sich erhofft, mit Hilfe dieser beiden Register im Jahr 2022 den Fokus auf Patienten mit milder Hämophilie zu legen.
Bei Interesse freut sich Sonja Alesci über eine Kontaktaufnahme.
Literatur:
V. Kratzer, K. Berger, H. Eichler, M. Ganslmeier, K. Holstein, R. Klamroth, W. Mondorf, C. Pfrepper, U. Scholz, A. Tiede, S. Halimeh. T06-P36 Burden of mild hemophilia A in Germany (#215) 66. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V. (GTH), 1.-4. März 2022 in Leipzig (Hybrid). Poster Session P-02-T06; 3. März
Diese Abstracts haben Dr. Georg Goldmann (Bonn) beeindruckt
Dr. Georg Goldmann, Hämophiliezentrum am Uniklinikum Bonn
Bisher wusste man wenig darüber, wie sich Depressionen und eine Angststörung bei Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom (VWD) auswirken. Eine Studie hat nun ergeben, dass in einer VWD-Stichprobe höhere Raten an schweren Depressionen und Ängsten auftraten, im Vergleich zur allgemeinen US-Bevölkerung: Depressionen beeinflussten die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei von VWD Betroffenen (Health-Related Quality of Life, HRQoL) signifikant negativ.
Daher, so die Studienautoren, sei ein Screening der psychischen Gesundheit bei VWD unbedingt erforderlich, insbesondere bei einem niedrigen von-Willebrand-Faktor (vWF), chronischen Schmerzen oder Gelenkproblemen. Besonderes Augenmerk sollte dabei auf Frauen und Jugendliche gelegt werden. Insgesamt signalisiert die Studie die Notwendigkeit einer multidisziplinären Versorgung.
Analysiert wurden die Daten („Datenkollektion“: 09/2018-06/2021) von 77 Patienten mit VWD Typ 1 (VWF:Ag/RCo: ≤30%), niedrigem vWF (VWF:Ag/RCo: 30-50%), Typ 2 und Typ 3 im Alter ≥12 Jahren aus sieben US-amerikanischen Hämophilie-Behandlungszentren (HTCs). Die Patienten waren im Durchschnitt 34,2 (Standardabweichung (SD) = 18,8) Jahre alt. Ein Großteil davon war ≥18 Jahre (74 %) und weiblich (79,2 %). 60,8 % wiesen Typ 1/niedriger vWF und 3,9 % Typ 3 VWD auf. Im Durchschnitt wurde die VWD-Diagnose im Alter von 13,9 (SD=13,2) Jahren gestellt. Insgesamt lag bei 63,4 % der Patienten und Patientinnen eine Depression vor, 58,3 % waren Angstpatienten (Werte ≥10 auf der „Patient Health Questionnaire depression scale“ PHQ-8 oder „General Anxiety Disorder-7“ GAD-7). Hinsichtlich der COVID-19-Pandemie zeigte sich, dass der Anteil derjenigen mit Depressionen (75% vs. 62%) oder Angsterkrankung (58% vs. 58%) vor bzw. während der Pandemie keinen signifikanten Unterschied aufwies.
Patienten mit niedrigem vWF waren – wenn auch nicht signifikant – häufiger von Depressionen (86,7 %) oder einer Angststörung (69,2 %) betroffen vs. Patienten mit vWD Typ 1 (Depressionen: 55,3 %; Angstzustände: 52,8 %) oder Typ 2 und 3 (62,5 %, 60,9 %, p=0,10, für Depressionen bzw. p=0,56 für Angststörung). Frauen zeigten öfter als Männer eine Angststörung (61,4 % vs. 46,7 %, p=0,30, nicht signifikant). Anders als Patienten, die ihren allgemeinen Gesundheitszustand als gleich oder besser als vor drei Monaten einschätzten, wiesen diejenigen, die ihren Gesundheitszustand als schlechter einschätzten, signifikant höhere Raten von Depressionen (92,3 % vs. 57,8 %, p=0,02) und einer Angststörung auf (83,3 % gegenüber 53,3 %, p=0,05).
Chronische Schmerzen waren mit einer signifikant höheren Depressionsrate assoziiert (81,6% vs. 36,8%, p=0,0003). Patienten mit Gelenkproblemen hatten gegenüber denjenigen ohne Gelenkprobleme signifikant häufiger Depressionen (82,4 % vs. 48,8 %, p=0,002) oder eine Angststörung (74,1 % vs. 46,3 %, p=0,02).
Mit Blick auf die Regressionsanalysen fiel auf, dass bei Erwachsenen oder Eltern von pädiatrischen Patienten der Familienstand Single oder ohne Partner am stärksten mit dem Auftreten von Depressionen im Zusammenhang steht (Odds Ratio (OR) 7,0, Konfidenzintervall (KI) 1,7-29,0), gefolgt von Gelenkproblemen (OR 6,3, KI: 2,0-20,1). Am stärksten mit einer Angststörung assoziiert waren ein Alter zwischen 12 bis 18 Jahren (OR=6,7, KI=1,6-26,9), Familienstand Single oder ohne Partner (OR=10,8, KI=2,5-47,5), oder ein schlechterer Gesundheitszustand als drei Monate zuvor (OR=12,3, KI=1,3-116,2).
Die mittleren kovariatenbereinigten „European Quality of Life 5 Dimensions 3 Level Version“ EQ-5D-5L Indexwerte waren numerisch niedriger bei Patienten mit Depression (0,75± Standardfehler; SE 0,03 vs. 0,83±0,04, p=0,06) oder Angststörung (0,75±0,03 vs. 0,82±0,04, p=0,7) im Vergleich zu den psychisch gesunden VWD-Patienten. Gegenüber Patienten ohne Depressionen oder Angsterkrankung war der mittlere kovariatenbereinigte EQ VAS bei denjenigen mit Depressionen signifikant niedriger (68,7±3,1 vs. 77,6±4,2, p=0,03), dies war bei den Angstpatienten jedoch nicht der Fall (69,3±3,7 vs. 71,3±4,3, p=0,66).
Für mich zeigte diese Auswertung, so Georg Goldmann (Bonn), die an sieben amerikanischen Hämophiliezentren bezüglich Depression, Angstzuständen bzw. Lebensqualität bei von Willebrand-Patienten unterschiedlicher Schweregrade durchgeführt wurde, dass wir neben der reinen Blutungs- bzw. Prophylaxetherapie einen erweiterten ärztlichen Blickwinkel einnehmen sollten – und dabei besonders die psychische Konstitution der Patienten in Augenschein nehmen.
Literatur:
Jonathan C. Roberts, Roshni Kulkarni, Peter A. Kouides, Robert F. Sidonio, Jr., Shannon L Carpenter, Barbara A Konkle, Joanne Wu, Megan M. Ullman, Randall Curtis, Judith Baker, Nicole Crook, Michael B. Nichol Depression and Anxiety in Persons with Von Willebrand Disease Blood (2021) 138 (Supplement 1): 4052. Congress der American Society of Hematology (ASH), 11.-14.12.2021;
Qualitative Forschung ist der erste Schritt, um die Behandlungspräferenzen von Patienten und die Risikotoleranz gegenüber neuen Gentherapien zu verstehen. Eine Arbeit untersuchte jetzt auf der Basis halbstrukturierter, 60-minütiger Telefoninterviews Behandlungspräferenzen von Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII [FVIII] ≤1 IE/dl). Rekrutiert wurden die 20 Teilnehmer über das National Hemophilia Foundation's community-powered registry in den USA. Die Teilnehmer bewerteten 15 vorgegebene Merkmale der Therapie auf einer 4-Punkte-Skala von „nicht wichtig (1)“ bis „sehr wichtig (4)“ und stuften diese Parameter von „am wichtigsten (1)“ bis „am wenigsten wichtig (15)“ ein.
Weniger Blutungen, eine bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität und das Thema Langzeitrisiken stuften die Teilnehmer als sehr wichtig ein – Therapieergebnisse, die das Potenzial haben, die Wahl der Behandlung seitens des Patienten zu beeinflussen. Beachtenswert ist, dass die Patienten für ihre Gesundheit auch bereit sind, einige Nachteile zu akzeptieren: Hierzu zählen unter anderem zusätzliche Klinikbesuche und erzwungene Alkoholabstinenz.
Das Durchschnittsalter der Befragten lag bei 34,5 (20-57) Jahren. 65 % berichteten ≥1 spontane Blutung im vergangenen Jahr, 40 % hatten Arthritis/Gelenkschäden und 65 % gaben an, dass sich die Hämophilie auf ihre psychische Gesundheit (Depressionen/Angsterkrankung) auswirkt.
Die „ideale Behandlung“ solle die Anzahl der Blutungen (n=8, 40 %) verringern und die Wirkung der Therapie verlängern (n=7, 35 %) – so lauteten die spontanen Äußerungen der Patienten. Auf Nachfrage stiegen diese Werte sogar auf 100 % bzw. 90 %. Die höchsten mittleren Bewertungen (>3,7; 4: sehr wichtig) erzielten die Parameter jährliche Blutungsrate, jährliche Gelenkblutungsrate, Risiko langfristiger Nebenwirkungen, Integration in die DNA und Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
Bezüglich des Rankings der Parameter zeigte sich folgendes Ergebnis:
- Am wichtigsten: Die jährlichen Blutungsraten und die Auswirkungen auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
- Am zweitwichtigsten: Die jährlichen Gelenkblutungsraten und das Risiko langfristiger Nebenwirkungen.
- Am wenigsten wichtig: Alkoholabstinenz, gefolgt von zusätzlichen Arztbesuchen, Art und Häufigkeit der Behandlung sowie der Möglichkeit einer erneuten Dosis.
Laut Studienautoren lieferte diese qualitative Arbeit eine Basis für die Auswahl von Parametern, die in einem diskreten Auswahlexperiment in einer größeren Population an Hämophilie-Patienten verwendet werden sollen. Das Ziel dabei ist, herausfinden, welche Therapien die Patienten bevorzugen und welche Risiken bei neuen Therapien sie eingehen würden.
Diese Untersuchung an einer zwar nur kleinen Patientenkohorte zeigt, wie wichtig es ist, Patienten noch mehr in die Entscheidung von neuen Therapieformen mit einzubeziehen. So können wir unseren Blickwinkel in Bezug auf die Akzeptanz und Pro und Contras über die rein ärztliche Seite hinaus erweitern, reflektiert Dr. Georg Goldmann (Bonn) die Studiendaten von Miesbach et al.
Literatur:
W. Miesbach, L. Valentino, D. Noone, K. Forsyth, M. Bullinger, E. Dashiell-Aje, V. Newman, C. Hawes, S. Hawley, H. Lewis, D. Latibeaudiere-Gardner, J. Quinn. T06-P22 Qualitative research evaluating patient preference for haemophilia therapy (#52) 66. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V. (GTH), 1.-4. März 2022 in Leipzig (Hybrid). Poster Session P-02-T06; 3. März
